1979 yılında başlayan Karakaya Baraj Gölü kurtarma kazıları kapsamındaki İzollu mevkii Cafer Höyük’te yapılan kazılarda, o yöre insanının paleolitik mağaralardan çıkıp ilk defa ovada tarım ve hayvancılıkla uğraştıkları ve yerleşik köy hayatına başladıkları anlaşılmıştır. Cafer Höyük kazılarıyla, Malatya’da M.Ö. 7000 yılında iskana başlandığı anlaşılmıştır.

1979 - 1986 yılları arasında kazıları sürdürülen Pirot - Caferhöyük çalışmaları sonucu dünyanın ilk heykel örneği sayılan, beyaz kireç taşından yapılmış küçük figüranlar M.Ö. 7000 yılına dayanmaktadır. Kazı sonrası gün ışığına çıkarılan bu eserlerin bir kısmı halen Malatya Müzesi’nde sergilenmektedir. Tarih kronolojisini takip ettiğimizde, yörenin ana seramiği tek renk olup, ateşte az pişirilmiş koyu astarlıdır. Bu seramik yanında ithal malı Halaf tipi seramik örneklerinin Hekimhan, Kuyuluk, Hinso ve Arguvan-Karahöyük’te; Hassuna boyalı seramik örneklerine Aslantepe, Değirmentepe, İsahöyük ve Fırıncıhöyük’te rastlanmaktadır. Aslantepe ve Değirmentepe kazıları, bölgedeki yerleşimin M.Ö. 5000-3000 yılları arasında Kalkolitik çağda devam ettiğini göstermektedir.

Değirmentepe ve Aslantepe’de çok sayıda taştan ve pişmiş topraktan damga mühürleri ile pişmemiş toprak mühür baskıları bu yörelerin önemli bir ticaret merkezi olduğunu belgelemektedir. Anadolu ile olduğu gibi, Kuzey Mezepotamya ve Suriye ile de Fırat Nehri yoluyla ticaret bu dönemde yapılmıştır.

M.Ö. 3000 yılında Malatya yöresinde seramik genellikle elle yapılmış, hamuruna ince kum karıştırılmış siyah astarlıdır. Bu seramik örneklerine; Aslantepe, Hasırcı, Fırıncıhöyük, Karahöyük, İsahöyük, Morhamam, Kösehöyük, İmamoğlu, Değirmentepe, Köşgerbaba ve Pirothöyük’te rastlanmıştır.

Eski Tunç II. Döneminde, M.Ö. 2500 yıllarında başlayan seramik örneklerine yer rastlanılmıştır.

Eski Tunç III. Evrelerine ait elle yapılan, ateşle pişirilen seramikler Malatya bölgesinde çoğunlukla deve tüyü renkli olup, üzerindeki süsler, geniş bantlar şeklinde desenlerle kaplıdır. Bu örneklere Aslantepe, Değirmentepe, Pirothöyük’te rastlanmıştır. M.Ö. 3200 yıllarına tarihlenen tapınak, Aslantepe kazılarıyla 1992 yılında gün ışığına çıkarılmıştır. Malatya bölgenin önemli bir dini ve kültür merkezi konumunda, Mezepotamya kültürü ile çağdaş, hatta Anadolu’nun ilk tapınak örneklerinden olarak tarih ve arkeolojiye ışık tutmaktadır.

Müslüman Araplar, Anadolu’ya yaptıkları seferlerle Malatya’yı bir kaç defa ele geçirmişlerdir. İyaz Bin Ganem’in Habib bin Mesleme komutasında Malatya üzerine gönderdiği Arap ordusu kenti aldı ise de burada fazla kalamadı. Karşı saldırıya geçen Bizanslılar kenti geri aldılar.

Suriye Valisi Muaviye Habib bin Mesleme’yi yeniden Malatya üzerine gönderdi. 656 yılında kenti alan Mesleme, buraya askeri birlikler yerleştirdikten sonra yönetimi kendi atadığı bir Valiye bıraktı. Muaviye (661 - 680) bu kente gelerek bir zaman kaldı ve asker sayısını artırdı. Kenti müslümanlaştırmak gayesiyle Irak ve Suriye’den Müslüman halkın bir kısmını Malatya’ya getirerek yerleştirdi.

Hz. Ali ile Muaviye taraftarları arasındaki mücadeleler zamanında Müslümanlar, Anadolu seferlerini ihmal ettiğinden fırsattan yararlanan Bizanslılar Müslüman halkın ve askerlerin çekilmiş olduğunu görerek Malatya’yı yeniden zapt ettiler. Şehrin kalesini yıkıp, Müslüman halkı kılıçtan geçirdiler.

I. Basileios (867 - 886) zamanında Bizans ordusu Darende ve Doğanşehir’i alarak, buraları yakıp yıktılarsa da Malatya’yı ele geçiremediler. Bizanslılar, kuşatma sırasında ağır kayıplar verdiler. İmparator esir olmaktan zor kurtuldu. 917 yılında Arap komutanı Munis El Muzaffer Malatya’dan İç Anadolu üzerine bir sefer düzenledi. Bu seferi 923 yılında Muhammed bin Nasır’ın, yaz ve kış seferlerinden başarı kazanması üzerine Bizanslılar 926-927 yıllarında Kurkuas komutasındaki bir ordu ile karşı saldırıya geçtiler ve Malatya yöresini yağmaladılar. Malatya valisinin oğlu Ebu Hafs ile komutanı Ebul Aşaş’ı Kurkuas’a yöndererek Bizans egemenliğini kabul etti.

Musul Hamdani emiri Nasr üd-Devle El Hasan’ı (929-962) amcası Said üd-Devle Malatya’ya sefer düzenleyerek şehri Bizanslılardan geri aldı. 934 yılında, Kurkuas, Malatya’yı yeniden alarak surların tümünü yıktırıp, kenti savunmasız bıraktı.

Bunu izleyen yıllarda Hamdani Sultanı Seyf üd-Devle Ali (945-967) birkaç defa Malatya’yı istila etti. 961-962 yılında komutanlarından Naca, Bizanslılarla çarpışarak 18 gün boyunca şehri yağmalayıp, yakıp yıktırdı.

Bizans imparatoru ll. Nikephor Focas, (963-969) Güneydoğu Anadolu ve Suriye’yi ele geçirdikten sonra savunmasız durumdaki Malatya’yı yeniden oturulur duruma getirmeye çalıştı. Suriye Yakubileri’ne haber salarak Malatya’ya gelip yerleşmelerini istedi. 970 yılında Yakubilerden büyük bir kısmı Malatya yöresine yerleşerek, Bizans egemenliği altında hayatlarını sürdürmeye başladılar.

Malatya, kuruluş ve isim itibariyle başlangıçtan zamanımıza kadar büyük bir değişikliğe uğramadan gelen Anadolu şehirlerinden birisidir. Kültepe vesikalarında “Melita” şeklinde görülen Malatya’dan Hitit vesikalarında “Maldia” olarak bahsedilmektedir. Asur İmparatorluk devri vesikalarında ise Meliddu, Melide, Melid, Milid, Milidia olarak geçmektedir. Urartu kaynaklarında ise Melitea denilmektedir. Malatya kelimesinin Hititçe “Bal” anlamına gelen “Melid”den türediği anlaşılmaktadır. Hitit hiyeroglif kitabelerinde Malatya şehri, bir öküz başı ve ayağı ile ifade edilmektedir.

Eski çağ coğrafyacılarından Strabon (M.Ö. 58- M.S. 21) Malatya’yı sürekli “Melitene” adı ile zikretmiştir. Kesin olarak yerini vermediği geniş bir alan içerisinde “Kataonia” ile Fırat Nehri arasında Kommagene sınırında Kapadokya Krallığı’nın (M.Ö. 280-212) on Valiliğinden birisi olarak gösterir. Ona göre Melitene, Sophane (takriben bugünkü Elazığ ile Fırat Nehri arasındaki bölgeyi ifade eder) nin karşısında kurulmuş bir eyalet olduğu kadar kentleri bulunmayan bir bölgenin adıdır. Strabon’a göre bu yöre; zeytin-üzüm ve meyva ağaçlarıyla bezenmiş, Kapadokya’da bir benzeri bulunmayan tek yerdir.

Pline’ye dayanarak Malatya’nın Asur kraliçesi Semiramis tarafından “Meliten” adıyla kurulduğunu kayıt eder. Bu bilgi, daha sonraki çalışmalarda aynen doğrulanmıştır.

Gelişen Maldia-Melitene (Malatya), Kalkolitik çağdan beri iskan görmüş ve bugünkü Aslantepede 27 kültür katı bırakmıştır. Buradan 4 km. kuzeyde yer alan Battalgazi’ye M.S. 79-81 yıllarında Roma kralı Titus zamanında lejyon karargah olarak taşınmıştır. Yine şehre bu dönemde de Melitene adı verilmiştir. Artık bundan böyle bir şehir adı olarak bu isim kullanılmaya başlanacaktır. Roma şehir surları bu dönemde yapılmaya başlamıştır. Burası Roma devrinde, Hudutlarının korunması, coğrafi konumu ve jeopolitik önemi dikkate alınarak mühim bir merkez olarak muhafaza edilmekteydi. Bizans döneminde de bu değerini siyasi iktisadi bakımdan da korumuştur.

Bizans-Arap mücadelesi sonucunda şehir, İslam hakimiyetine geçmiştir. (M.S. 659) Bizans kaynaklarında da Melitene şeklinde kullanılan Malatya şehir adı, Araplar tarafından, kadim şekline yakın bir imla ile “Malatiyye” adıyla anılmaya başlanacaktır. Araplar, “Sugur El-Cezeriye”nin merkezi haline getirdikleri bu şehri aynı zamanda bölgenin en büyük ve mamur bir beldesi yapmışlardır. Abbasilerden Harun Reşit döneminde (M.S. 786-809) “El-Avasım” adıyla oluşturulan müstakil bir idari bölgenin merkezi olma hüviyetini kazanır. Böylece Malatya, İstanbul’a kadar uzanan Rum kazalarının hareket üssü olma özelliğini de taşır. Bu merkezin bir diğer özelliği ise Tarsus, Adana, Maraş şehirleri gibi Horasan’dan nakledilen Türkler’in önemli bir yerleşim yeri durumuna gelmiş olmasıdır. Malatya’ya çok eski zamanlardan beri çeşitli sebeplere bağlı olarak Türk yerleşiminin olduğunu bilmekteyiz. Bu bölgede Türk varlığı, Arap-Bizans mücadeleleri sırasında ortaya çıkmıştır. Türkler, bu güzel ve önemli beldenin adını değiştirmeyerek Araplardan aldıkları Malatya şekliyle günümüze taşımışlardır. 11. Yüzyıl başlarından itibaren Anadolu bir Türk yurdu haline gelmeye başlamıştır. Bu bölgede Türk-Bizans mücadelelerinin odaklaştığı şehirlerden biri olmuştur. 1056-1101 yılları arasında birkaç defa el değiştirmiştir. 1101 yılında Danişmentli Melik Muhammed Gazi’nin hakimiyetine geçen Malatya, bir daha kayıp edilmemek üzere Türk Beldesi haline getirilmiştir. Selçuklular döneminde “Vilayet-i Malatya” olarak anılan şehir, bir üstünlük ve asalet ifadesi olarak “Daru’r-Rifa” (Saadet, mutluluk yeri) olarak anılmıştır.

Memlüklü devleti kaynaklarında, Dulkadirliler ve diğer Türkmenlerle meskun olan Malatya ve havalisi için “İklim Al-Ozaria Üzeyir Ülkesi” lakabı kullanılmıştır.

Osmanlılar döneminde aynı adla anılan şehirde 1838 yılında Osmanlı ordusu ikamet ederek kışlamıştır. Yöre insanı Aspuzu bağları olarak bilinen yazlığa göç etmiş, orada yerleşerek bugünkü şehir oluşmuştur. Malatya, günümüze modern bir yapılanma ile gelirken asıl tarih çekirdeğini oluşturan Battalgazi (Eski Malatya), bugün turistik bir ilçe olarak varlığını sürdürmektedir. Bu bilgiler ışığında Malatya, isim olarak fazla bir değişikliğe uğramadan günümüze kadar gelmiştir.